BRCA1

De BRCA1 gen een humaan gen dat behoort tot een klasse van tumor suppressor genen, die genomische integriteit van de ongecontroleerde proliferatie van zoogdiercellen voorkomen handhaven.

De BRCA1-eiwit is multifactorieel: het is betrokken bij het herstel van DNA schade, ubiquitinatie, transcriptionele regulatie, en andere functies. Het gen veranderingen zijn betrokken bij een aantal erfelijke kanker, zoals borst-, eierstok- en prostaatkanker.

Functies en werkingsmechanisme

Structuur

De BRCA1 gen is gelokaliseerd op de lange arm van chromosoom 17 op de band 21 baseparen tussen 38.449.843 en 38.530.933.

Dit gen bestaat uit 22 exons code door middel van een messenger RNA, eiwit gevormd.

DNA herstel

Het BRCA1-eiwit is direct betrokken bij het herstel van beschadigd DNA. In de kern van vele typen normale cellen, wordt aangenomen dat het BRCA1-eiwit interactie met eiwitten RAD51 bij de reparatie van dubbelstrengige breuken in DNA, hoewel de details en de betekenis van deze interactie is nog steeds de gedebatteerd. Deze pauzes kunnen worden veroorzaakt door natuurlijke straling of andere risico's, maar ook optreden als chromosomen uitwisselen van genetisch materiaal tijdens een speciaal type celdeling dat sperma en eicellen ontstaat: meiose. BRCA2-eiwit, dat een soortgelijke functie als die van BRCA1 heeft ook interactie met RAD51-eiwit. Door middel van het herstel van DNA beschadiging, deze drie eiwitten spelen een rol in de stabiliteit van het humane genoom.

De BRCA1 eiwit direct bindt aan DNA. Dit vermogen om te binden aan DNA draagt ​​zijn vermogen om de activiteit van eiwitten nuclease complex MRE11-RAD50-NBS1 of slechts MRE11 eiwit remmen. Deze eigenschap kan verklaren waarom de BRCA1 maakt een meer exacte DNA-reparatie door de NHEJ systeem. De BRCA1 ook γ-H2AX met het lokaliseren van de reparatie woningen in de dubbelstrengs DNA, wat aangeeft dat het een rol kan spelen bij de werving van de reparatie factoren.

Transcriptie

Aangetoond is dat het BRCA1 gekoppeld aan de menselijke RNA-polymerase II holoënzym extracten kunnen zuivert van HeLa culturen, wat impliceert dat het een onderdeel van het holoenzym. Echter, verder onderzoek later tegengesproken deze hypothese laten zien dat de belangrijkste complex dat het BRCA1-eiwit in HeLa-cellen is een complex van 2 bevattende protidic megadaltons complex SWI / SNF chromatine hermodellering voor. Aangetoond is dat de kunstmatige binding van BRCA1 eiwit aan chromatine mogen heterochromatine uitpakken, hoewel de aanwezigheid van de SWI / SNF complex niet vereist voor deze rol. De BRCA1 werkt samen met de subunit B NELF-eiwit NELF complex.

Andere rollen

Onderzoek suggereert dat genen BRCA1 en BRCA2 eiwitten reguleren van de activiteit van andere genen spelen een cruciale rol in de embryonale ontwikkeling. De BRCA1 eiwit waarschijnlijk een wisselwerking met vele andere eiwitten, waaronder tumor- suppressors en regulatoren van de celdelingscyclus.

Veranderingen en borstkanker

Bepaalde varianten van het BRCA1-gen leiden tot een verhoogd risico op borstkanker. Onderzoekers hebben meer dan 600 BRCA1-mutaties, waarvan vele zijn geassocieerd met een verhoogd risico op kanker geïdentificeerd.

Deze mutaties kunnen veranderingen in één of een klein aantal basenparen van DNA. Deze mutaties kunnen worden geïdentificeerd door PCR en DNA-sequencing.

In sommige gevallen worden grote DNA-segmenten veranderd. Deze veranderingen kunnen een deletie of duplicatie van een of meer exons van het gen. Conventionele methoden voor het detecteren van mutaties in staat zijn om deze veranderingen te onthullen en we moeten andere methoden te gebruiken om de kwantitatieve PCR, MLPA en QMPSF analyseren. Nieuwe methoden zijn onlangs voorgesteld: de HDA door capillaire elektroforese of ook multi-CGH array gebaseerde vergelijkende genomische hybridisatie of moleculair kammen op basis van de fysieke kaart brengen van een gen "gezonde" en vergeleken met die van het gemuteerde gen bestudeerd.

Typisch, een gemuteerde BRCA1-gen verschaft een eiwit dat niet naar behoren functioneert, omdat het abnormaal kort. Onderzoekers geloven dat het defect BRCA1-eiwit is niet in staat de veranderingen die optreden op andere genen blokkeren. Deze defecten kunnen ophopen en laat de cellen ongecontroleerd reproduceren van een tumor te vormen.

Naast borstkanker, kunnen mutaties van het BRCA1-gen ook het risico van eierstokkanker en prostaatkanker. Bovendien precancereuze letsels van de tuba werden gekoppeld aan BRCA1.

Controverse over het gen patent

De BRCA1 en BRCA2 genen zijn het onderwerp van een octrooi van Myriad in de jaren 1980 geweest, de laatste die in feite het monopolie van mutaties screeningtests op deze genen ten koste van de verschillende universitaire laboratoria. Myriad tests worden echter erkend als onvolmaakt, maar het bedrijf heeft voorstellen van verschillende onderzoeksinstituten geweigerd, het blokkeren van alle innovatie zijn eigen laboratorium niet geven en een nieuwe versie van zijn test ontwikkeld, op een verhoogde kosten om winst te genereren aanzienlijk. Op 29 maart 2010, een rechter van het Federale Hof van de Verenigde Staten een aantal van de ongeldige patenten op deze genen.